永徽四年（公元653年），全国瘟病流行，一时难以控制。一些僧人、道士借机以“秘丸”“神丸”欺骗患者，大发横财。这年四月，朝廷下令全国禁止僧、道游医为民治病，违者予以治罪。孙思邈得知这个消息后，遂隐居耀县城东的五台山。在五台山中，他除了炼养气功还精心炼丹制药，以备将来为民治病。

孙思邈和葛洪、陶弘景的观点一样，吸取儒、佛精华，充实道教，主张三教合融。为此，他写了《丹经》、《摄生真录》、《福禄论》、《五兆算经》和《明堂经图》，还为《老子》、《庄子》作了注，为道教的理论建树，作出了贡献。

显庆二年（公元657年），唐高宗诏令检校中书令许敬宗等人会同名医撰写《唐新本草》。第二年，孙思邈被召至长安，住在鄱阳公主旧宅。在编写《新本草》过程中，他不仅对陶弘景《本草》《名医别录》作了订正，并增补了百多种自己曾实践有效的药草。显庆四年（公元659年）四月，图文并茙的一部《唐新本草》撰写完成，这是世界上首部国家药典，共五十五卷，八百四十四种药物。由于孙思邈参编有功，唐高宗李白亲自召见，并授予谏议大夫职，孙思邈固辞不受，孙思邈愿到殿中省尚药局工作。于是，高宗亲授他承务郎。这承务郎属从八品寄禄文散官，享受国家待遇。尚药局无具体任务，仅是指导御医诊病和用药。孙思邈在此任上，因时间充裕，精研医学和道教典籍。

孙思邈因有高尚的医德，精湛的学识，曾多次随高宗出游，并结识了不少当朝名士，书法家宋令文、医药学家孟诜皆拜师问道。太医谢季卿，针灸学名医甄权、甄言兄弟和药性学家韦慈藏等，经常到孙思邈居处研讨学问和医技。

孙思邈在特殊的情况下，还为朝廷命官看病治病。大理寺卿赵某患风湿性膝关节炎，入朝无法跪地，经孙针灸治疗，月余天气，病患全除。还有“初唐四杰”之一的卢照邻，怀才不遇，身患绝症，不能赴任，卧病长安，后经孙医治，痊愈了。卢照邻便拜思邈为师，并从师学习医术推步、导引天文、养生等。卢照邻后来，成为唐代很著名的“仙宗十友”之一。

唐高宗显庆六年（公元661年），高宗让权，武则天“称制”。孙思邈曾离京隐居嵩山修道。有一年，大旱不雨，武则天下诏选道德高尚的僧人祈雨，但无效；无奈，只好召孙思邈入宫于内殿设坛行祈，当夜大雨。思邈说：“我修心五十年，不为天知，伊、洛二龙告诉我：若不是做有利于国家和人民的事，怎么能升仙？”后来，我撰写了《千金方》行传于世。

高宗咸亨四年（公元673年），高宗患病，诏孙思邈入宫，蒙高宗看重。上元元年（公元674年），孙思邈打算订补《千金要方》，借口患疾，请允还山。高宗感其忠诚侍御十六年，特赐良马和原鄱阳公主封邑，后来，孙思邈回到华原五台山。于开耀元年（公元681年），撰成三十卷《千金翼方》。这年冬天，孙思邈无疾而终，享年一百四十一岁。

孙思邈遗嘱，令弟子对其薄葬，不藏明器，不奠牲牢。停尸月余，颜貌如生，色润不改。入敛就棺时，发现衣裳空空，人们感到很奇怪，都认为是尸解成仙了。

孙思邈传世著作达七十七种，加上一些节本总八十六种。其中最著名的《千金要方》《千金翼方》被后世奉为医学圣典。

唐高宗咸亨二年（公元672年），《千金要方》流传到日本，视为国宝。

宋英宗治平三年（公元1066年），林亿奉诏修《千金要方》，刋布于世。

宋徽宗宣和四年（公元1124年），郭思删节《千金要方》为《千金宝要方》，刻石于华州官署。

明代宗景泰六年（公元1455年），杨胜贤木刻本传世。

明穆宗隆庆六年（公元1572年），刻《千金宝方》、《海土方》石碑于五台山。

唐末，时人称五台山为“药王山”，并建“药王祠”。

宋徽宗封孙思邈为“妙应真人”，明世宗定他为“先臣”，清顺治奉他为“神医”。此后，“药王孙思邈”家喻户晓人人皆知。